Las primeras obras que se conocen de Botero son dibujos: las ilustraciones para el suplemento literario del periódico El Colombiano de Medellín. En 1951, trasladado a Bogotá, expuso por primera vez individualmente en la galería Leo Matiz, y presentó acuarelas, gouaches, tintas y óleos. Con las ventas de algunos de sus trabajos expuestos en esa ocasión, se instaló en Tolú. A su regreso a la capital volvió a exponer, ahora con más éxito. En el IX Salón Nacional, realizado en 1952, Botero obtuvo el segundo premio en Pintura con el óleo Frente al mar. Tenía, entonces, 20 años y decidió viajar a Europa. Estuvo por poco tiempo en la Academia de San Fernando de Madrid y luego en la Academia de San Marcos de Florencia. Recibió clases sobre el arte del Quattrocento italiano con Roberto Longhi. Permaneció en Europa hasta 1955. De estos años en el Viejo Continente, Botero ha comentado: "En realidad me considero autodidacta. Trabajé tres años en escuelas de bellas artes, pero prácticamente nunca tuve profesor. Mi aprendizaje lo hice leyendo, mirando museos y, sobre todo, pintando". En 1956 viajó a México, después a Washington y Nueva York. A su regreso a Colombia, en 1957, compartió con Alejandro Obregón y Jorge Elías Triana, el segundo premio en Pintura del X Salón de Artistas Colombianos, con el óleo Contrapunto. En 1958 ganó el primer premio del XI Salón Nacional, con el óleo La camera degli sposi (Homenaje a Mantegna). Desde entonces, el trato de Botero con los grandes maestros del pasado y con algunos pocos modernos ha sido constante. Botero se empeñó, y lo logró, en pintar y dibujar como los mejores, y para ello no sólo visitó los museos y estudió metódicamente las técnicas y los procedimientos, sino que trabajó en largas jornadas. Esa familiaridad y admiración por el arte desde el Renacimiento explican bien el carboncillo La comida con Ingres y Piero de la Francesca (1972), en el que Botero aparece compartiendo una mesa con el neoclásico francés y el gran pintor italiano del Quattrocento. Pero si ha podido sentarse en la mesa de los clásicos por talento, empeño y trabajo, Botero no ha dejado de ser un artista de América Latina, de Colombia e incluso de Medellín: "Muchos artistas creen que el arte se vuelve universal al copiar en forma universal. Yo no pienso así. Creo que hay que ser honesto con uno mismo, y al serlo se puede llegar hasta la gente de todo el mundo [...] Soy el más colombiano de los artistas colombianos, aun cuando he vivido fuera de Colombia por tanto tiempo, desde 1960 [...] En cierto modo, yo pinto Colombia de la manera que quiero que sea, pero no es así. Es una Colombia imaginaria que es y, al mismo tiempo, no es igual a la verdadera Colombia". En 1961 se instala en Nueva York, donde trabaja durante doce años; después se radica en París. No obstante, Botero es un auténtico representante del arte latinoamericano no sólo por sus temas de monjas, prelados, militares, prostíbulos, pueblos de casas sencillas y bodegones con frutas tropicales, sino por su realismo mágico. Botero afirmó en 1967: "Soy una protesta contra la pintura moderna y, sin embargo, utilizo lo que se oculta tras sus espaldas: el juego irónico con todo lo que es absolutamente conocido por todos. Pinto figurativo y realista, pero no en el sentido chato de la fidelidad a la naturaleza. Jamás doy una pincelada que no describa algo real: una boca, una colina, un cántaro, un árbol. Pero la que describo es una realidad encontrada por mí. Podría formularse de este modo: yo describo en una forma realista una realidad no realista". Tracy Atkinson, uno de los varios críticos extranjeros que se ha referido a su trabajo, ha escrito: "El mundo de Botero es la gente en un amplio repertorio que generalmente resulta absurdo y un poco patético. Pero el calor y la simpatía de su tratamiento la salva de su fealdad y la hace al instante inolvidable. La actitud del artista es tan intensa y consistente que llega a todas las cosas”. Pinturas en que las figuras aparecen ceñidas por las líneas y en las que, incluso en la fase expresionista, se perciben trazos vehementes que definen la representación. Dibujos de gran formato, muchos realizados sobre lienzo. Indudablemente, Botero le da especial importancia al dibujo.